Обнаружен механизм развития аутоиммунных заболеваний

Недавно обнародованное открытие, к которому английские ученые шли последние 4 года, может изменить наш взгляд на аутоиммунные заболевания и дать понять, как и почему иммунные клетки начинают атаковать здоровые ткани организма.

После того, как толерантность вашего тела к собственным тканям потеряна, запускается цепная реакция, похожая на поезд, который невозможно остановить.

Здоровые клетки представляются иммунной системе патогенными, вследствие чего защитные силы организма начинают планомерно их уничтожать.

Michael Carroll, доктор философии Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы

Команда, возглавляемая Michael Carroll, провела годы, исследуя мышиные модели волчанки, чтобы лучше понять все аспекты аутоиммунных заболеваний. Их последние результаты, опубликованные в журнале Cell, показывают, что Bg-клетки – иммунные клетки, которые продуцируют антитела и программируют иммунную систему для атаки определенных антигенов – могут вызвать так называемое “переопределение”, которое запускает аутоагрессию иммунитета. Если вовремя не взять под контроль этот процесс, В-клетки могут быстро расширить зону своего влияния и начать атаковать многие другие типы тканей организма.

Michael Carroll, который является старшим автором этого исследования, и его команда считают, что их результаты могут, наконец, пролить новый свет на биологическое явление, известное как распространение эпитопа – феномен формирования аутоиммунного ответа к эндогенным эпитопам в ответ на высвобождение собственных антигенов при хронической аутоиммунной или воспалительной реакции. Эпитоп, или антигенная детерминанта – это часть макромолекулы антигена, распознаваемая иммунной системой.

Распространение эпитопов является отличительным аспектом аутоиммунного заболевания, поскольку оно приводит к широко распространенному иммунитету против собственных тканей организма. Понимание того, как работает этот механизм, может лечь в основу создания новых методов лечения, направленных на ограничение распространения аутоагрессии.

В клинических наблюдениях часто имели место быть случаи, когда иммунитет больного начинает атаковать все новые и новые ткани организма, не ограничиваясь лишь “первоначальным” органом – явление, известное как “распространение эпитопа”.

Этот процесс может проявляться в виде расширения клинических симптомов пациента, которые могут включать в себя боли в суставах, повреждение почек и сильную кожную сыпь. Но до сих пор мы в были в неведении, как именно все это происходит.

Soren Degn, доктор философии, первый автор исследования

Цветовое представление иммунной системы

Чтобы понять, что приводит к распространению эпитопа, команда Michael Carroll использовала так называемую технику “конфетти” (названную по своей красочной форме при визуализации) в мышиной модели системной красной волчанки (СКВ).

Волчанка также известна как “великий подражатель”, потому что у болезни может быть много разных клинических проявлений, напоминающих другие патологии. Это многоорганическая болезнь с множеством потенциальных антигенных мишеней. СКВ считается прототипическим аутоиммунным заболеванием, поэтому его так интересно изучать.

Soren Degn, доктор философии, первый автор исследования

Изучая мышей, команда использовала флуоресцентные “маркерные” белки для дифференциации различных В-клеток, которые, как и у людей, являются клетками, помогающими установить динамику иммунного ответа. Когда организм чувствует наличие антигена (чужеродного патогена, либо же, в случае с аутоиммунным расстройством, абсолютно любой клетки организма), B-клетки объединяются в клеточные кластеры, называемые зародышевыми (реактивными) центрами.

Вот почему в начале развития ангины лимфатические узлы опухают – они заполняются зародышевыми центрами, чтобы подготовиться к иммунной контратаке против патогенных возбудителей.

Cees van der Poel, доктор философии, соавтор исследования

В этих зародышевых центрах В-клетки создают конкурирующие антитела в ответ на обнаруженный антиген, которые, сражаясь друг с другом, выявляют лучшего “кандидата” для нейтрализации противника. В конце концов, побеждает лучший клон В-клеток с наиболее эффективным антителом и, в сочетании с другими иммунными клетками, активирует атаку. Однако этот высокоэффективный процесс может нанести ущерб, если организм больного неправильно распознает аутоантиген на одном из своих типов тканей (аутоантигены – это молекулы веществ в составе клеток, органов и тканей, которые распознаются при определенных условиях как чужеродные).

Используя флуоресцентные цвета для дифференциации клонов К-клеток, команда Michael Carroll наблюдала, как одна и та же активность зародышевого центра происходит во время аутоиммунного ответа. B-клетки сражались, чтобы создать аутоантитела в модели волчанки (аутоантитела, аутоагрессивные антитела – антитела, способные взаимодействовать с аутоантигенами).

Это самый что ни на есть естественный отбор. Есть десять различных цветов для представления различных клонов B-клеток. В течение недели или двух цветовое разнообразие начинает меняться – в конечном счете один цвет доминирует, представляя собой единый клон-победитель.

Cees van der Poel, доктор философии, соавтор исследования

Блокировка распространения эпитопа

С течением времени В-клетки, которые первоначально производят “выигрышные” аутоантитела, начинают набирать другие В-клетки для получения дополнительных повреждающих аутоантител. Это похоже на распространение ряби от кинутого в воду камешка.

Soren Degn, доктор философии, первый автор исследования

Как только аутоиммунный ответ срабатывает, “поезд” выезжает из своей станции, и иммунная система начинает идти за другими аналогичными аутоантигенами в других местах организма.

Это открытие стало очень неожиданным для всех нас. Оно не только говорит нам о том, что аутореактивные В-клетки конкурируют в зародышевых центрах для выявления эффективных аутоантител, но мы также видим, что иммунный ответ расширяет поле своего действия, чтобы атаковать другие клетки, что приводит к распространению эпитопа со скоростью лесного пожара.

Michael Carroll, доктор философии Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы

Теперь же, с помощью мышиной модели и полученных знаний, команда планирует изучить, как сложное взаимодействие между воспалением, естественной гибелью клеток / удалением иммунной системой и антигенами внутри клеток ядра может повысить синтез аутоантител.

На данный момент ученые говорят, что информация о том, как активность В-клеток в зародышевых центрах относится к распространению эпитопа, – большой скачок в понимании этиологии аутоиммунных заболеваний. Они предполагают, что терапия, которая “блокирует” зародышевые центры, однажды может быть использована для предотвращения появления и прогрессирования аутоагрессии иммунной системы.

Блокирование зародышевых центров в разгар аутоиммунного ответа может потенциально блокировать процесс распространения эпитопа. Если вы в силах остановить перестройку иммунной системы, это может позволить организму со временем вернуться в “нормальное” состояние.

Michael Carroll, доктор философии Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы