Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) в роли причины БК

Бактерия паратуберкулеза может вызвать симптомы, крайне схожие с проявлениями болезни Крона.

2
1 151
просм.
MAP

Пришлось потратить несколько дней на перевод большого документа, в котором рассказывается о вероятной роли одной интересной инфекции в этиологии болезни Крона. Ниже по тексту вы увидите краткое содержание этого документа. Рассказ будет вестись от лица Carol Nacy и Merry Buckley, авторов этого отчета о проведенном в 2008 году коллоквиуме. Несмотря на то, что на сегодняшний день статистические данные, да и вообще прогресс в этой области изменились, я считаю, что в качестве основ понимания взаимосвязи MAP и БК, эта статья подходит просто замечательно.

Ссылки на скачивание переведенного мной документа, а также оригинала на английском языке вы найдете в конце этой публикации. Итак, впереди вас ждет увлекательное погружение в пучины страшных терминов и пугающих фактов! Приятного чтения.

Болезнь Крона и MAP

Болезнь Крона (БК) представляет собой малоизученное заболевание, постепенно разрушающее организм человека. Более 800 000 людей в Северной Америке страдают от БК, симптоматика которого характеризуется расстройствами желудочно-кишечного тракта, сильными болями в животе, кишечными кровотечениями, кишечной непроходимостью, а также различными внекишечными проявлениями, которые могут препятствовать вести больному нормальный образ жизни. Обострения, как правило, длятся от месяца до нескольких лет. Ученые и врачи сходятся во мнении, что возникновению болезни Крона предшествует ряд определенных событий. Предполагается, что в качестве первопричины может выступать взаимосвязь наследственных генетических признаков, экологической обстановки и гиперактивности иммунного и воспалительного ответов. Сочетание этих факторов способствует развитию БК, причем каждый отдельный случай заболевания может быть абсолютно не похож на другой по степени поражения, тяжести течения и другим признакам. Помимо, собственно, здоровья, больной испытывает трудности в экономической и социальной сферах жизни.

В связи с тем, что болезнь Крона считается заболеванием аутоиммунного характера, основная терапия сейчас направлена на подавление активности клеток иммунной системы. Однако, хроническое воспаление не может возникнуть просто из воздуха. Воспалительный процесс – это ответ организма на «инородное тело». В качестве такового могут выступать как неодушевленные (например, осколок стекла), так и «живые» возбудители (раковые клетки, бактерии, вирусы, грибы т.д.).  До тех пор, пока причина воспаления не устранена, иммунная система продолжает атаковать врага. Воспаление стихает в случае деактивации возбудителя.

Есть подозрение о существовании так называемой «генетической неспособности» человека правильно реагировать на определенные бактерии, что косвенно подтверждает инфекционную природу болезни Крона. Такой тип БК, при котором имеется некий набор разнообразных симптомов, в целом не похожий на симптоматику какого-то конкретно заболевания, свидетельствует о том, что, если причина БК кроется в бактерии – то ее (эту бактерию) можно идентифицировать. В настоящее время в качестве вероятных возбудителей выступают Mycobacterium avium paratuberculosis и Escherichia coli. Наличие более чем одной инфекционной причины (с учетом одинаковой симптоматики) приводит к путанице в научных исследованиях по поиску истинной природы БК и способов его лечения.

Итак, как вы уже поняли, потенциальная причина болезни Крона кроется в Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) – микроорганизме, который вызывает схожие с БК воспаления в органах желудочно-кишечного тракта у жвачных животных (в том числе и коров), у которых это заболевание называется болезнью Ионе (или паратуберкулезом). Шанс обнаружить в крови или тканях кишечника больного БК MAP в 7 раз выше, чем у здорового человека! Чрезвычайно важный вопрос на сегодня звучит следующим образом: если представить, что MAP никак не связана с БК, может ли она спровоцировать развитие болезни Крона, или эта бактерия всего лишь случайно присутствует в организме больного, не являясь первопричиной и не принимая участия в течение заболевания?

Если MAP непосредственно влияет на БК или другие желудочно-кишечные заболевания, то мы должны определить, каким образом люди становятся подвержены воздействию этого микроорганизма, как предотвратить это воздействие, и как лечить инфекцию.

Несмотря на распространенность БК в США, это заболевание не является первичным объектом исследования, в отличие от, например, всевозможных видов рака. Американская академия микробиологии организовала коллоквиум с участием экспертов в области медицины, микробиологии, ветеринарной патологии, эпидемиологии, инфекционных болезней и безопасности пищевых продуктов для аккумуляции знаний о взаимосвязях между MAP и БК с целью в перспективе выработать общие принципы для исследований, которые помогут нам понять истинную природу болезни Крона.

Эксперты сошлись на мнении, что, безусловно, существуют причины подозревать MAP в первопричине и дальнейшем течении БК:

  • MAP сохраняется в загрязненной почве и воде, что приводит к взаимосвязи экологической обстановки и болезни Крона.
  • MAP имеет клеточную стенку, которая содержит muramyl dipeptide (MDP, мурамил-депиптид). У некоторых больных ген NOD2, который регулирует способность иммунитета реагировать на MDP, является дефектным. Таким образом, мы можем наблюдать взаимосвязь между генетикой и MAP или другими бактериями.
  • MAP вызывает болезнь Ионе – заболевание крупного рогатого скота и других жвачных животных, которая имеет много общих черт с болезнью Крона. Сходства болезни Ионе и БК обеспечивают симптоматическую связь между MAP и этими двумя заболеваниями.
  • MAP может выживать после пастеризации молока. Среди ученых возрастает беспокойство о возможном нахождении MAP в сыре и мясе, сделанных из молока MAP-инфицированных коров. Эти наблюдения могут служить основой для исследования воздействия МАП на людей.
  • Лечение некоторых людей с БК антибиотиками, не направленными конкретно на MAP, снижают симптомы заболевания.

С одной стороны, мы видим довольно убедительные аргументы, доказывающие роль MAP в патогенезе болезни Крона. С другой стороны, мы не можем обозначить MAP в качестве единственной причины БК ввиду отсутствия широкодоступных и проверенных клинических инструментов, чтобы легко и однозначно идентифицировать MAP в доступных биоматериалах. По нашему мнению, основная проблема кроется в отсутствие ресурсов, финансовых и научных, для создания инструментов, с помощью которые врачи и пациенты смогут определить, играет ли MAP какую-либо роль в БК или нет.

На людях с БК было проведено несколько клинических испытаний разных антибиотиков. Лечение пациентов антибиотиками против микобактерий (М. tuberculosis, которая вызывает туберкулез, и M. avium complex (MAC), включающая в себя Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. Paratuberculosis и Mycobacterium avium subsp. Silvaticum, которая может быть патогенна для лиц со сниженным иммунитетом) либо не вообще не оказывало положительного влияния (в случае с препаратами против М. tuberculosis), либо дало многообещающие результаты у некоторых пациентов (препараты против MAC).

Запутывает ситуацию недостаток информации о том, какие пациенты в клиническом исследовании были фактически заражены MAP, и любая ли MAP поддается лечению с помощью применяемых в испытаниях лекарств. Без чувствительных и специфичных методов диагностики, которые смогут обнаружить MAP в самом ее «зачатии», без знаний о том, как и где мы можем вычленить MAP для антибиотических исследований, а также без препаратов, которые будут самостоятельно или в сочетании с другими лекарствами справляться с этой бактерией, роль MAP в развитии и течении болезни Крона будет не доказана, и споры насчет этиологии БК будут продолжаться.

Нам мало что известно о том, где именно в человеческой ткани можно найти активную MAP. В то время как у животных в месте инфекции и тканевых патологиях последствия MAP могут быть оценены при вскрытии, ввиду сильного различия между пищеварительными процессами жвачных животных и людей, эта информация не может быть в полной мере спроецирована на человека.

Особую опасность с точки зрения общественного здравоохранения представляет присутствие MAP в рогатом скоте, которые поставляются в США наряду с молочными и мясными продуктами. Если, на самом деле, БК является зоонозной инфекцией (передающейся от животных к человеку) и MAP является причиной (или одной из причин) болезни Крона, то раннее выявление MAP в ветеринарной практике и надлежащее использование этой информации в снабжении продовольствием будут иметь решающее значение в охране здоровья населения.

Даже у животных почти невозможно диагностировать болезнь Ионе на начальной ее стадии. Диагноз ставится по совокупности клинических наблюдений (например, истощение, а также сокращение производства молока в молочном животноводстве) и микробиологических, гистопатологических и иммунологических исследований. Несмотря на то, что попытки по избавлению животных от болезни Ионе и MAP до сих пор предпринимаются, отсутствие точной и легко-применимой диагностики для отслеживания самого зарождения заболевания препятствует этим усилиям. Результаты существующих методов неоднозначны, и даже сейчас на полках супермаркетов можно найти MAP-инфицированные продукты питания. Ветеринарные методы диагностики, являющиеся максимально чувствительными (обнаружение MAP на ранних стадиях ее развития) и специфичными (идентификация именно MAP, а не других микроорганизмов), необходимы для изолирования инфицированных продуктов питания от массового населения. Подобные исследования помогут также пролить свет и на болезнь Крона.

Участники коллоквиума согласились, что в исследовании с целью выяснения роль MAP в БК необходимо найти две основные неизвестные:

  1. Может ли MAP передаваться человеку от животных и если «да», то каким путем?
  2. Становятся ли люди склонными к болезни Крона после контакта с MAP?

В настоящее время нет единственно верного исследования, способного доказать взаимосвязь между MAP и БК. Кроме того, участники согласились с необходимостью установления биологических маркеров, подтверждающих наличие MAP у человека. Если MAP может быть причиной болезни Крона, пациент сможет получать лечение антибиотиками, нацеленными против этой инфекции. Тогда, по крайней мере, MAP-инфицированные люди с БК будут знать и об истинной причине своего недуга, и о реально работающем способе терапии.

Наиболее достоверные теории об этиологии болезни Крона

Аутоиммунная природа

В течение многих десятилетий БК считается аутоиммунным заболеванием. Имеется в виду то, что иммунная система ошибочно идентифицирует ткани желудочно-кишечного тракта, в частности, толстой кишки, как “вредоносные” или “чужие” и начинает активно их атаковать. Однако, относительно недавно выяснилось, что патологии, связанные с БК, наблюдались и в других условиях (например, во время гранулематозной болезни и вариабельного иммунодефицита), во время которых регуляция иммунных и воспалительных клеток также меняется, дабы справиться с бактериальными агентами. Кроме того, исследования лейкоцитов пациентов с БК демонстрируют дисфункции в способности этих клеток к поглощению патогенов.

Эти более поздние исследования ставят под сомнение аутоиммунную природу болезни Крона. Мы можем предположить, что это заболевание не является результатом действия иммунной системы, направленной непосредственно против человеческой ткани.

Генетический сбой

Исследования показывают, что БК имеет генетический компонент; тот, который отвечает за сбой в работе иммунитета. Исследовав геном пациентов с болезнью Крона, ученые нашли взаимосвязь между заболеванием и генами семейства NOD2. Мутации в гене NOD2, обнаруженные у людей с БК, нарушают способность клеток иммунной системы распознавать определенные сигналы, которые присутствуют у патогенных бактерий. Известно также, что наследственность не является единственной причиной гиперактивности иммунитета: сбой иммунной системы может возникнуть также вследствие инфекционного и/или экологического воздействия.

Экологическая причина

Как ответили независимые исследователи из нескольких стран, в последнее десятилетие скорость распространения болезни Крона среди населения увеличилась. Существует взаимосвязь между ростом экономических условий и увеличением популяции людей с болезнью Крона. Все это было истолковано как свидетельство того, что экологический фактор оказывает большое влияние на генетику человека.

Микроорганизмы

Дефектный ген NOD2 встречается у 25-35% пациентов с БК, что наводит на мысль о микробном факторе в самом начале заболевания, по крайней мере, у некоторых людей. Воспаление тканей и соответствующая симптоматика болезни Крона могут быть обусловлены либо некорректным ответом иммунной системы на безвредные бактерии, либо недостаточным на патогенные раздражители. В результате чего, как следствие безуспешных попыток иммунокомплементных клеток устранить агента, ткани кишечника оказываются поврежденными и воспаленными. Бактерии, о которых мы ведем речь, являются составляющими нормальной микрофлоры кишечника, и имя им – Escherichia coli (кишечная палочка).

Многофакторная этиология

Причина (или причины) БК не известны; заболевание имеет комплексный характер. Возможно, что первопричина болезни Крона заключается в сочетании разных воздействий. Учитывая все многообразие симптомов у разных пациентов, БК может возникнуть в результате активности патогенных микроорганизмов и/или различных основных генетических или иммунных факторов.

Источники MAP

В почве содержится большое разнообразие мест, которые буквально наполнены живыми организмами: на грамм почвы приходится более 10 млн бактерий, грибков и паразитов. MAP относится к большому и разнообразному семейству Микобактерий, многие из которых (около 40 различных видов) широко распространены в окружающей среде. Большинство этих микобактерий не являются опасными для животных или людей, и их нахождение в почве делает ее плодородной и подходящей для роста животного корма. Некоторые из микобактерий, такие как М. kansasii, М. abscissium или М scrofulaceum, в случае низкого иммунитета млекопитающего, могут стать “оппортунистическими” и вызвать заболевание (оппортунистические инфекции – заболевания, вызываемые условно-патогенными вирусами или клеточными организмами, которые обычно не оказывают никакого воздействия на здоровых особей).

На другой стороне разнообразия семейства Микобактерий есть несколько видов, которые, как правило, не встречаются в почве и которые хорошо приспособлены к жизни внутри млекопитающих. Эти микобактерии являются факультативными внутриклеточными патогенами, которые продуцируют в млекопитающих большое количество белых кровяных клеток, называемых макрофагами – первой линией защиты организма от инфекций. Профицит макрофагов может привести к серьезным проблемам в т.ч. и к хроническим заболеваниям. Не трудно догадаться, что такого рода микобактерии были признаны опасными для здоровья населения. К ним относятся M. tuberculosis complex (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti и M. canetti) – микобактерии, являющиеся этиологическими агентами заразной и со смертельным исходом формой туберкулеза у животных (от M. bovis) и у людей (от M. tuberculosis). Человек может заразиться туберкулезом воздушно-капельным путем от инфицированных животных (зоонозов) или от других инфицированных людей. Так, 2 миллиарда из 6 миллиардов человек во всем мире заражены M. tuberculosis, и ежегодно регистрируется по 2-3 миллиона случаев смерти от туберкулеза.

Виды другого семейства микобактерий, M. avium complex (MAC), представляют собой еще одну угрозу для здоровья человека. Эти бактерии находятся в почве и воде, но некоторые бактерии из MAC были специально приспособлены к жизни в млекопитающих или птицах. Семейство MAC эволюционировали на два различных подсемейства, которые отличаются друг от друга как генетически, так и фенотипически:

  • M. avium subspecies avium (MAA) эволюционировала, чтобы иметь возможность существовать в почве; MAA может стать условно-патогенной бактерией. Штаммы MMA могут встраиваться в группу свободно живущих бактерий, которые размножаются в окружающей среде, особенно в воде. МАА может инфицировать птиц и человеческие легкие, вызывая либо кратковременную инфекцию низкой тяжести, либо хроническое воспаление, которое, в конечном счете, приведет к смерти. МАА может вызвать потенциально смертельную пневмонию у иммунокомпрометированных особей, а также является одним из условно-патогенных возбудители иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • M. avium subspecies paratuberculosis (MAP) относится ко второй генетической подгруппе MAC, которая может сохраняться в почве или воде от нескольких месяцев до нескольких лет. Не ясно, может ли на самом деле MAP размножаться в такой среде, т.к. способность производить mycobactin – феррихром, образуемый микобактериями для перевода железа в растворимую форму – у нее отсутствует. Вместо этого MAP научилась инфицировать и размножаться внутри тех самых макрофагов, как и M. tuberculosis. Вместо того, чтобы повреждать дыхательную систему инфицированного, MAP воздействует на желудочно-кишечного тракт и может вызвать болезнь Ионе, постепенно убивая зараженное животное.

MAP и болезнь Ионе

В США болезнь Ионе вынуждает тратить на лечение крупного рогатого скота более $1,5 млрд в год. Болезнь Ионе распространена по всему земному шару, и, хотя по симптоматике заболевание легко обнаружить, в самом начале инфицирования диагностировать проблему весьма проблематично. Здоровые внешне, но по факту инфицированные животные, передают MAP через молоко и навоз, незаметно заражая других особей. В результате незаметного инфицирования, изоляция зараженных животных от неинфицированных представляется практически невозможной.

Распространенность

Несмотря на то, что MAP, причина паратуберкулеза, имеет широкий круг распространения, наиболее подверженные инфицированию являются жвачные животные, такие как крупный рогатый скот, овцы, козы или олени. Болезнь Ионе наиболее всего распространена среди молочного скота, где высокая плотность контакта животных и более обширное загрязнение являются предпосылками к повышению популяции MAP. Несмотря на то, что есть доказательства о некоторых «опасных» штаммах MAP, считается, что абсолютно все виды этой бактерии способны вызывать те или иные заболевания.

MAP имеет широ